Реферат - Гормоны поджелудочной железы. Инсулин, глюкагон, соматостатин: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене - файл n1.docx

Реферат - Гормоны поджелудочной железы. Инсулин, глюкагон, соматостатин: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене
скачать (295.9 kb.)
Доступные файлы (1):
n1.docx296kb.13.10.2012 20:29скачать

n1.docx

П Л А Н:

  1. Инсулин: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

  2. Глюкагон: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

  3. Соматостатин: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

  4. Основные клинические проявления гипо- и гиперинсулинизма.

1. Инсулин: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

Практическое выделение инсулина принадлежит учёным Торонтского университета Ф. Бантингу и Ч. Бесту. В чистом виде был получен в 1922г. из спиртовых экстрактов панкреотических островков. Инсулин является полипептидом, состоящим из двух цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. А-цепь содержит 21 аминокислотный остаток, В-цепь – 30. Обе цепи связаны дисульфидными мостиками через остатки цистеина в положениях В7 и А7, В19 и А20. Масса инсулина 5700, в растворе инсулин легко ассоциирует, образуя изологические димеры, а в определённых условиях и более крупные олигомеры.

Продукт трансляции проинсулиновой мРНК в бесклеточных белоксинтезирующих системах является полипептидом, называемым препроинсулином. Молекула препроинсулина состоит из 110 аминокислотных остатков и её М=11500. Длительность существования препроинсулина около 1 мин. После отщепления сигнального пептида, состоящего из 24 аминокислот, молекула препроинсулина преобразуется в молекулу проинсулина. Последняя транспортируется в виде микропузырьков через цистерные пространства к комплексу Гольджи, где происходит "упаковка" в секреторные пузырьки. Полипептидная цепь проинсулина включает 86 аминокислотных остатков, ее М=9000. Проинсулин при взаимодействии с цинком образует комплексы с М=54000, которые также являются гексамерами с двумя атомами цинка в каждом. Проинсулин с участием цинка или без него также может образовывать кристаллы.



В секреторных гранулах комплекса Гольджи происходит конверсия проинсулина в инсулин. Это энергозависимая реакция, для осуществления которой требуется 30-60 мин. Считается, что образование инсулина из проинсулина происходит не только в комплексе Гольджи, но и во вновь образованных секреторных гранулах, или в "програнулах", которые покидают комплекс Гольджи и располагаются в цитоплазме клетки. В этих гранулах инсулин образуется из проинсулина в течение многих часов.

Общая схема процесса биосинтеза инсулина:



Образование интермедиата-I происходит при отщеплении (разрыве аминокислотной цепи) двух аминокислот (лизин64 и аргинин65) от А-цепи, а интермедиата-II — при отщеплении (разрыве аминокислотной цепи) двух аминокислот (аргинин31 и аргинин32) от В-цепи. Под воздействием прогормональных конвертаз или эндопептидаз происходит разрыв полипептидной цепи в указанных позициях, а с помощью карбоксипептидазы Н — полное отщепление двух соответствующих аминокислот (32-33 и 65-64), в результате чего образуются С-пептид и инсулин. Эндопептидазы РС2 и РСЗ специфически экспрессируются в нейроэндокринных клетках.

Таким образом, в секреторных гранулах содержатся проинсулин, интермедиатные формы 1 и 2, инсулин, С-пептид и ионы цинка, причем по мере созревания гранул уменьшается количество проинсулина и увеличивается количество инсулина, при взаимодействии которого с ионами цинка образуются кристаллы. Последние локализуются в центре гранулы и обусловливают повышенную электронную плотность при морфологических исследованиях поджелудочной железы. С-пептид располагается по периферии гранулы. Установлено, что большая часть цинка, содержащегося в островках поджелудочной железы, находится в гранулах и высвобождается в процессе секреции инсулина. В содержимом "созревшей" секреторной гранулы, помимо инсулина и С-пептида (94%), имеются проинсулин и интермедиаты 1 и 2 (около 6%), а также амилин, b-гранин (аналог хромогранина А хромаффинной ткани) и ионы цинка. Большая часть цинка, содержащегося в островках поджелудочной железы, находится в гранулах и, как указывалось выше, высвобождается в период секреции инсулина.

Секреция инсулина происходит посредством экзоцитоза, включающего миграцию гранул к плазматической мембране В-клетки, слияние гранул с клеточной мембраной, растворение мембраны в месте контакта и, наконец, прорыв содержимого гранулы наружу в интерстициальное пространство и межклеточную жидкость, диффузию его в капилляры.

Секреция инсулина контролируется изменениями концентраций циркулирующих в крови нутриентов (глюкозы, аминокислот, жирных кислот), гормонами желудочно-кишечного тракта, секретируемыми в нервно-гуморальную фазу сокоотделения (например, ГИП, гастрин, секретин) и различными нейромедиаторами (помимо классического ацетилхолина можно назвать такие пептидные медиаторы, как ВИП и холецистокинин). Перечисленные гормоны и медиаторы обуславливают так называемые энтероинсулярные стимулы секреции инсулина. Следует отметить, что их значение второстепенно; т. е. главными стимулами служат "пищевые" стимулы. По мере того, как концентрация, например, глюкозы в крови увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л (норма: 5 ммоль/л)], стимулируется секреция инсулина, и этот эффект усиливается гормонами желудочно-кишечного тракта.

Показано, что эффекты нутриентов на секреторную активность -клеток поджелудочной железы являются результатом их прямого взаимодействия с клеточными мембранами железистых клеток. Глюкоза и другие подвергающиеся метаболизму питательные вещества (включая некоторые аминокислоты и жирные кислоты) транспортируются в -клетки островков Лангерганса, где в процессе их метаболизма образуется АТФ. Считается, что продукция АТФ обеспечивает стимул для начала секреции инсулина изменением мембранного потенциала, в конечном итоге обеспечивающим поток ионов Са2+ в цитоплазму.

В состоянии покоя мембранный потенциал (ПП) на внутренней поверхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно, изменения ПП в большей степени контролируются изменением мембранной проницаемости для калия. В мембранах -клеток существуют 2 типа калиевых каналов (АТФ-чувствительные и Са-чувствительные), оба из которых участвуют в секреции инсулина.

Образовавшийся АТФ вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов. Это предотвращает выход К+ из клетки, что является результатом накопления в ней положительных зарядов и, соответственно, деполяризации мембраны. По достижении порога (снижение потенциала на 15 мВ) открываются потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая поток ионов Са2+ в клетки. Са-чувствительные калиевые каналы открываются по мере того, как Са2+ поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из нее, восстанавливая ПП.

Ионы Са2+ обеспечивают секрецию инсулина из секреторных гранул несколькими путями:

  1. Положительно заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин секретируется из клеток именно таким путем), уменьшая электростатическое отталкивание между отрицательно заряженными поверхностями плазматической мембраны и мембран секреторных гранул.

  2. Са2+ облегчает передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет на функцию сократительных белков, содержащих актин и тубулин (микротрубочек и микрофиламентов).

  3. Са2+ связывается с калмодулином; это активирует фермент аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. Этот вторичный посредник также образуется в результате прямой активации АЦ гормонами желудочно-кишечного тракта. Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина путем увеличения чувствительности -клеток к стимулирующему действию кальция. О клеточных процессах, лежащих в основе увеличения чувствительности -клеток к Са2+, известно мало. Предполагается, что активируются ферменты (такие как протеинкиназы), влияющие на функционирование митротрубочек и микрофиламентов.

  4. Чувствительность -клеток к Са2+ увеличивается и другими вторичными мессенджерами (инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом) предположительно таким же путем. Эти вторичные посредники образуются при взаимодействии нейромедиаторов энтероинсулярной оси (асh, холецистокинин) с фосфолипазой С, встроенной в плазматическую мембрану.

Практически во всех тканях организма инсулин влияет на обмен углеводов, жиров, белков и электролитов, увеличивая транспорт глюкозы, белка и других веществ через мембрану клетки. Свое биологическое действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор. Количество рецепторов инсулина на клетке зависит от ткани-мишени. Так, эритроцит, находящийся в центральном кровообращении, содержит около 40 инсулиновых рецепторов, тогда как адипоциты и гепатоциты — более 200 000-300 000 на клетку.

Рецептор к инсулину представляет собой тетрамерную белковую структуру, являющуюся составной частью мембраны клетки. В многочисленных исследованиях установлено, что рецептор включает две субъединицы, каждая из которых также состоит из двух частей. Полипептидная цепь a-субъединицы состоит из 719 аминокислотных остатков, а ее молекулярная масса составляет 135 000 мол. м.. b-Субъединица включает 620 аминокислотных остатков и имеет мол. м. 95 000. Две a-субъединицы и две b-субъединицы ковалентно связаны дисульфидным мостиком, образуя a2b2-гетерогексамер. Доказано, что a-субъединица располагается внеклеточно и содержит два специфических места (цистеинсодержащие места 1 и 2) для связывания инсулина, тогда как b-субъединица условно состоит из трех частей: незначительной длины внеклеточной части, трансмембранного домена и внутриклеточной инсулинрегулируемой белковой тирозинкиназной активности. Трансмембранный домен рецептора к инсулину стабилизирует те конформационные изменения, которые возникают после взаимодействия a-субъединицы с рецептором. Обе субъединицы ковалентно связаны дисульфидными мостиками, образуя a2b2-гетеротетрамер. В связи с тем что обе субъединицы являются гликопротеидами, между ними существуют дополнительные О- и N-углеводные связи через боковые цепи. Удаление сиаловых кислот и галактозы с помощью экзогликозидаз приводит к снижению связывания инсулина

Рецептор выполняет три основные функции:

  1. С высокой специфичностью "распознает" в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с последним;

  2. Опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активацию внутриклеточных обменных процессов;

  3. Осуществляет эндоцитоз (погружение внутрь клетки) гормонорецепторного комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20-40 раз. Глюкоза гидрофильна и поэтому не может диффундировать через мембрану клетки. Механизм транспорта глюкозы через мембрану клетки осуществляется с помошью белков-транспортеров. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5-10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном уменьшении на 50-60% их содержания во внутриклеточном пуле. Требующееся при этом количество энергии в виде АТФ необходимо в основном для активации инсулинового рецептора, а не для фосфорилирования белкa-транспортера. Стимуляция транспорта глюкозы увеличивает потребление энергии в 20-30 раз, тогда как для перемещения транспортеров глюкозы требуется лишь незначительное ее количество.

Схема действия инсулина на клетку:



После взаимодействия инсулина с рецептором в клетку внедряется гормонорецепторный комплекс. Этот процесс включает инвагинацию участка мембраны, где происходит кластеризация инсулинорецепторного комплекса, и образование пиноцитотического пузырька, который отщепляется от мембраны и поступает внутрь клетки (интернализация в эндоцитотические пузырьки). Процесс этот энергозависим, и количество поглощенного гормонорецепторного комплекса пропорционально количеству инсулина, связанного с плазматической мембраной. Это свидетельствует о том, что комплексирование является определяющим и контролирующим моментом данного процесса. Обычно эндоцитотический пузырек соединяется с эндосомами, где комплекс подвергается ацидофикации, под влиянием чего инсулинорецепторный комплекс диссоциируется и большинство инсулиновых рецепторов возвращается на плазматическую мембрану клетки. Исследованиями, выполненными в 80-х годах, было показано, что большая часть инсулина транспортируется в лизосомы, располагающиеся в комплексе Гольджи, где осуществляется его деградация. Наличие различных пептидных транспортеров в мембране клетки позволяет молекуле инсулина (или ее фрагментам) проходить через мембрану эндоцитотических пузырьков и перемещаться в цитозоль клетки. Считается, что инсулин может разрушаться в цитозоле или дальше перемещаться в другие пространственные образования клетки (пероксисомы, ядро клетки). После диссоциации рецептор возвращается на мембрану клетки, а инсулин активирует процессы дефосфорилирования ядерных белков, изменяет обмен мРНК, приводя к увеличению синтеза белков и другим "поздним" эффектам биологического действия инсулина. По современным представлениям, в деградации инсулина принимают участие два фермента: а) глютатион-инсулинтрансгидрогеназа или белковая дисульфидная изомераза и б) инсулиндеградирующий фермент, который раньше называли инсулиназой. Процесс рециркуляции инсулиновых рецепторов, транслокация и циркуляция белков-переносчиков глюкозы имеют много общих черт. В частности, для перемещения этих субстратов в обоих направлениях требуется определенное количество энергии, полный цикл рециркуляции занимает 5-10 мин, а интенсивность этих процессов уменьшается при понижении температуры инкубационной среды.

Деградация связанного с рецептором гормона и индуцированное инсулином снижение концентрации рецепторов (так называемый феномен регулируемого понижения — down regulation) являются взаимосвязанными процессами. Существует состояние динамического равновесия между скоростью внедрения инсулинорецепторных комплексов, их деградацией и рециркуляцией, повторным включением в структуру мембраны, а также скоростью их синтеза. Это подтверждается тем фактом, что концентрация инсулина, необходимая для начала снижения концентрации рецепторов, обратно пропорциональна величине и скорости внедрения гормона в клетку. Инсулин осуществляет утилизацию, метаболизм и "складирование" поступающих в организм пищевых продуктов. Он также участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, проявляет анаболическое действие и антикатаболические свойства в отношении углеводов, жиров и аминокислот. Снижение секреции инсулина и его концентрации в крови приводит к мобилизации энергии из депо (печень, мышцы, жировая ткань). Ниже представлены основные биологические эффекты инсулина.

Углеводный обмен:

  1. Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью.

  2. Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами.

  3. Повышение фосфорилирования глюкозы.

  4. Усиление гликолиза.

  5. Уменьшение глюконеогенеза.

  6. Уменьшение гликогенолиза.

Жировой обмен:

  1. Повышение липогенеза.

  2. Повышение активности липопротеиновой липазы.

  3. Увеличение синтеза жирных кислот.

  4. Увеличение образования глицеринфосфата.

  5. Увеличение эстерификации жирных кислот в триглицериды.

  6. Уменьшение липолиза.

  7. Уменьшение кетогенеза.

Белковый обмен:

  1. Увеличение анаболизма белка.

  2. Увеличение поглощения аминокислот.

  3. Увеличение синтеза белка.

  4. Уменьшение катаболизма белка.

Обмен нуклеиновых кислот:

  1. Увеличение синтеза нуклеиновых кислот.

  2. Увеличение поглощения нуклеиновых кислот.

  3. Увеличение синтеза РНК.

  4. Увеличение синтеза ДНК.ость пиноцитоза в клетке.

2. Глюкагон: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

Глюкагон, секретируемый А-клетками панкреотических островков и верхних отделов ЖКТ, был назван гипергликемическим фактором, поскольку первоначально было обнаружено его свойство повышать содержание глюкозы в крови за счёт ускорения гликогенолиза в печени. Впервые был обнаружен в коммерческих препаратах инсулина ещё в 1923г., однако только в 1953г. венгерский биохимик Ф. Штрауб получил его в гомогенном состоянии его М=3485 Да. Глюкагон содержит 29 аминокислот.

Ген глюкагона кодирует молекулу препроглюкагона, состоящую из 180 аминокислот, которая, помимо глюкагона, содержит несколько других пептидов, включая ГПП-1 и ГПП-2. Ген глюкагона экспрессируется в a-клетках островков поджелудочной железы и в L-клетках кишечника, где процессинг проглюкагона различен. В результате протеолитического процессинга проглюкагона потенциально могут образовываться следующие 6 пептидов: глюкагон (29 аминокислотных остатков), аминотерминальный или глюкагонотносящийся пептид (GRPP, включающий 30 аминокислотных остатков), вставочный пептид 1 (состоит из 6 аминокислотных остатков) и вставочный пептид 2 (состоит из 13 аминокислотных остатков), ГПП-1 (состоит из 37 аминокислотных остатков) и ГПП-2 (состоит из 35 аминокислотных остатков). Молекула проглюкагона кодируется одним (общим) геном, и мРНК проглюкагона, идентифицированная из поджелудочной железы, кишечника и мозга идентична. Однако протеолитический процессинг проглюкагона в перечисленных тканях различен. Так, в a-клетках поджелудочной железы в основном образуется глюкагон, а остальные пептиды практически не определяются, тогда как в L-клетках кишечника глюкагон не образуется. В результате протеолитического процессинга в этих клетках выявляется определенное количество неполноценных пептидов (глицентин и оксинтомодулин), физиологическая функция которых пока остается неясной. Основное количество высвобождаемых из L-клеток пептидов приходится на ГПП-1 (и его амидную форму 7-36), ГПП-2 и амидную форму вставочного пептида 2. В клетках гипоталамуса процессинг проглюкагона происходит подобно тому, что наблюдается в L-клетках кишечника, хотя в клетках гипоталамуса выявляется и небольшое количество глюкагона.

В регуляции экспрессии гена глюкагона принимают участие многие физиологические факторы, такие как компоненты пищи — глюкоза и аминокислоты, а также различные гормоны — адреналин, инсулин и соматостатин. Регуляция процессинга проглюкагона в a-клетках островка поджелудочной железы и в L-клетках кишечника различна, о чем свидетельствует тот факт, что глюкоза угнетает секрецию глюкагона в островках поджелудочной железы, тогда как высвобождение глицентина из кишечника при этих условиях не изменяется или даже стимулируется. Исследования in vitro на культурах различных типов a-клеток (RIN 56A, InR I G9r) показали, что эфиры форбола и аналога диацилглицерина увеличивают биосинтез глюкагона и их влияние опосредуется на уровне трансляции. Специфичность их действия подтверждается тем, что эти вещества не оказывают никакого влияния на другие гены гормонов (инсулин и соматостатин), также локализованные в островке поджелудочной железы. Не исключено, что в регуляции гена глюкагона принимает значительное участие протеинкиназа С. Глюкокортикоиды in vivo не влияют на экспрессию гена глюкагона, тогда как in vitro под влиянием дексаметазона четко отмечается снижение количества мРНК глюкагона, но только при его концентрации 7-10 M и периода инкубации в течение 24-36 ч.

Кроме того, на регуляцию секреции глюкагона дополнительно влияют многие вещества. Так, стимулирующим влиянием на высвобождение глюкагона обладают следующие вещества: адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, ВИП, нейротензин, вещество Р, простагландины, b-эндорфины, гастрин, холецистокинин, ГИП, СТГ, фуросемид, L-дофа, клофелин, оксиметазолин, а также стресс, голодание, большие физические нагрузки, гипогликемия или цитогликопения (прием 2-деоксиглюкозы), снижение уровня СЖК или повышение концентрации аминокислот в крови. Стимуляция адренергической и парасимпатической нервной систем, а также период адаптации новорожденного к внешним условиям в постнатальный период также сопровождаются повышением концентрации глюкагона в периферическом кровообращении.

Глюкагон, секретируемый a-клетками островков Лангерганса, вначале попадает в межклеточное пространство и интерстициальную жидкость, а затем с током крови через портальную вену — в печень, где он увеличивает гликогенолиз, снижает утилизацию глюкозы и синтез гликогена, повышает глюконеогенез и образование кетоновых тел. Суммарным эффектом этих воздействий является увеличение образования и выхода глюкозы из печени. В периферических тканях глюкагон оказывает липолитическое действие, повышая липолиз, снижая дипогенез и белковый синтез. Липолиз активируется гормон-чувствительной липазой.

Не исключено, что в организме транспорт глюкагона осуществляется в связанном с глобулинами состоянии. Этим, в частности, объясняются данные, показывающие, что полупериод исчезновения глюкагона плазмы крови составляет от 3 до 16 мин. Свободные формы глюкагона метаболизируют и удаляются из крови быстро, тогда как глюкагон, связанный с белками плазмы, метаболизируется более медленно. Концентрация глюкагона в портальной вене составляет от 300 до 4 500 пг/мл, тогда как в периферической крови — до 90 пг/мл (в среднем 24 ± 6 пг/мл) и в ответ на введение аргинина или холецистокинина увеличивается до 1 200 пг/мл.

Глюкагон оказывает свое специфическое действие через рецепторы. Установлено, что рецептор к глюкагону является гликопротеином, содержащим 4 N-связанные олигосахаридные цепи и внутримолекулярные дисульфидные мостики. Мол. м. рецептора составляет 62 000. Глюкагонсвязывающие места располагаются на СООН-терминальном домене рецептора. Способность рецепторов к глюкагону взаимодействовать с соответствующим гормоном непостоянна и зависит от нескольких факторов. Связывание глюкагона с рецепторами уменьшается при гиперглюкагонемии, вызванной длительным голоданием, инсулиновой недостаточностью или экзогенным введением глюкагона. Однако несмотря на такую обратную регуляцию, процесс активирования аденилатциклазы под влиянием глюкагона не изменяется. Это состояние достигается тем, что оставшиеся рецепторы приобретают повышенную способность к комплексированию с гормоном.

Основное гликогенолитическое действие глюкагона осуществляется в печени, где он связывается с рецепторами гепатоцитов и активирует аденилатциклазу, которая переводит АТФ в цАМФ. Далее активизируется цАМФ-зависимая протеинкиназа, стимулирующая фосфорилазу киназы. Последняя конвертирует неактивную фосфорилазу в активную ее форму (фосфорилазу А), под влиянием которой ускоряются гликогенолиз и глюконеогенез, что сопровождается повышением образования глюкозы печенью. Наряду с этим протеинкиназа инактивирует гликогенсинтазу, вследствие чего замедляется синтез гликогена. Действие глюкагона на активность фосфорилазы и гликогенсинтазы развивается в течение 1-2 мин после введения гормона. Установлено также, что взаимодействие глюкагона с рецептором и активирование пострецепторных механизмов его действия протекают с обязательным участием ГТФ, дивалентных катионов (кальций и магний) и аденозина. После связывания глюкагона с рецептором мембраны происходят "погружение" глюкагонорецепторного комплекса в липидные слои мембраны и взаимодействие с гуаниннуклеотидсвязывающим белком. В результате этого белок освобождается от связи с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и соединяется с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). ГТФ-связанный белок после этого взаимодействует с каталитической субъединицей аденилатциклазы с образованием активного комплекса, переводящего АТФ в цАМФ с участием цАМФ-зависимой протеинкиназы. Таким образом, эффекты действия глюкагона опосредуются в основном цАМФ. Однако не исключается, что его гликогенолитическое влияние может осуществляться и другими (не цАМФ) механизмами. Секреция глюкагона, так же как и инсулина, осуществляется пульсирующим образом.

Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон стимулирует кетогенез в печени, скорость которого зависит от поступления свободных жирных кислот в печень. Скорость кетогенеза печени определяется соотношением глюкагон/инсулин в крови, поступающей в печень. J. D. McGarry и D. W. Foster установили, что высокое соотношение глюкагон/инсулин повышает внутриклеточный уровень цАМФ, уменьшает гликогенолиз и активность ацетил-СоА карбоксилазы. Это снижает внутриклеточное содержание малонил-СоА, что сопровождается в свою очередь почти полной блокадой синтеза жирных кислот, вызывает угнетение карнитинацилтрансферазы и последующую стимуляцию липолиза с избыточным образованием кетоновых тел (ацетоацетата и 3-гидроксимасляной кислоты). G. Paolisso и соавт. в исследованиях на человеке показали, что пульсирующее введение глюкагона (а не его введение с постоянной скоростью) оказывает более выраженное гипергликемическое, липолитическое действие и влияние на скорость кетогенеза. Кроме того, это действие более выраженно проявляется в условиях инсулиновой недостаточности, вызванной соматостатином. У пожилых лиц четко выявляется уменьшение липолитического и кетогенного действия глюкагона, тогда как гипергликемический эффект глюкагона у них остается интактным. Недавние исследования М. G. Carlson, выполненные на добровольцах, четко подтвердили, что умеренная гиперглюкагонемия стимулирует скорость повышения в плазме крови СЖК и глицерина. В эксперименте при условии блокады или угнетения образования глюкагона скорость образования глюкозы и кетоновых тел печенью остается в норме или близкой к норме, несмотря на тотальное отсутствие инсулина. Эти наблюдения позволяют считать, что при сахарном диабете типа 1 необходимо хотя бы временно перевести инсулинзависимое состояние в инсулиннезависимое.

Таким образом, глюкагон в организме выполняет в первую очередь функцию обеспечения источниками энергии, защищая, таким образом, организм от гипогликемии. Эту функцию он осуществляет путем влияния на углеводный, белковый и жировой обмен. В печени он стимулирует образование глюкозы как из гликогена (гликогенолиз), так и из аминокислот (глюконеогенез), что сопровождается увеличением продукции глюкозы печенью. Увеличивая липолиз жира, он способствует увеличению поступления СЖК в печень и повышению образования кетоновых тел. Среди всех контринсулиновых гормонов глюкагону принадлежит первое место. Помимо защитной функции от возможной гипогликемии, глюкагон также восстанавливает нормогликемию при уже развившейся гипогликемии.

Помимо поддержания энергетического гомеостаза, глюкагон умеренно снижает уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а также стимулирует высвобождение инсулина. Вместе с инсулином он участвует в процессах регенерации печени. Вот почему предложенное в свое время оперативное лечение сахарного диабета в виде проведения хирургического вмешательства, направленного на изменение оттока венозной крови от поджелудочной железы, при котором панкреатическая вена, в нормальных условиях впадающая в портальную систему печени, трансплантировалась в нижнюю полую вену (операция депортализация), не может считаться физиологическим и вызывает значительные изменения функции печени, практически не приводя к улучшению течения диабета и не позволяя отказаться от заместительной терапии инсулином. Операция депортализация была предложена для лечения сахарного диабета 1 типа, исходя из бигормональной теории сахарного диабета, в соответствии с которой развитие сахарного диабета 1 типа считалось следствием относительной гиперглюкагонемии. Для ликвидации гиперглюкагонемии, которая почти постоянно встречается при сахарном диабете и лишь отражает степень декомпенсации углеводного обмена, и была предложена депортализация, при которой глюкагон, избыточно образующийся в этом случае, поступает в большой круг кровообращения и отводится от печени в целях предотвращения его гипергликемического действия. В результате такой операции уровень глюкагона в крови почти не изменяется. Это связано с тем, что, как показал J. Bringer, после панкреатэктомии, проведенной по поводу различных заболеваний поджелудочной железы, уровень глюкагона в сыворотке крови больных изменяется незначительно в связи с активированием вне-панкреатической секреции глюкагона. В условиях депортализации ослабляется или прерывается гепатотропное действие глюкагона, имеющее большое значение для сохранения нормальной функции печени.

3. Соматостатин: химическая природа, регуляция секреции, механизм действия, роль в обмене.

Соматостатин (GHIF - growth hormone inhibiting factor, SRIF - somatotropin-release inhibiting factor). Полипептид, состоящий из 14 аминокислот. Своеобразие распределения d-клеток, а именно их разбросанность среди других эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы представляет морфологическую основу для высвобождения и местного действия гормона на соседние клетки-мишени. В этом отношении соматостатин может рассматриваться как аналог других местных гормонов, к которым относятся, в частности, гистамин и серотонин.Кроме того, соматостатин, выявляющийся не только в клетках, где он секретируется, но и в нервных волокнах, в том числе желудочно-кишечного тракта, осуществляет свое действие и через нейрокринные механизмы, т.е. путем высвобождения из нервных окончаний.

Концентрация соматостатина в островках Лангерганса поджелудочной железы превышают уровень его в тканях гипоталамической зоны головного мозга, из которых он впервые был экстрагирован (1973). Много соматостатина также в антральной слизистой оболочке желудка, существенно меньше - в кишечной слизистой оболочке. В целом 3/4 всего иммунореактивного соматостатина вырабатывается расположенными в органах пищеварения D-клетками, остальное количество вырабатывается в головном мозгу. В отличие от других полипептидных гормонов, молекула-предшественник соматостатина обладает определенной биологической активностью, которая в то же время во много раз менее выражена, чем у молекулы гормона. Срок "полужизни" гормона в крови измеряется 3-4 минутами.

Формула соматостатина:



Можно выделить следующие стороны действия соматостатина:

  1. Торможение базальной и стимулированной инкреции соматотропного гормона.

  2. Торможение инкреции пролактина и АКТГ.

  3. Торможение базальной и стимулированной инкреции инсулина, глюкагона и панкреатического полипептида путем прямого влияния на образующие их клетки поджелудочной железы.

  4. Торможение инкреции всех изученных желудочно-кишечных гормонов: гастрина, секретина, ХКП, ГИП, ВИП, мотилина и энтероглюкагона.

  5. Торможение инкреции кальцитонина.

  6. Торможение выделения почками ренина.

  7. Торможение желудочной секреции соляной кислоты и пепсина, секреции панкреатических бикарбонатов и ферментов.

  8. Торможение гастродуоденальной и билиарной моторики.

4. Основные клинические проявления гипо- и гиперинсулинизма.

Гиперинсулинизм — патологическое состояние организма, обусловленное абсолютным или относительным избытком инсулина, вызывающим сильное снижение содержания сахара в крови, вследствие чего возникают дефицит глюкозы и кислородное голодание мозга, ведущие к нарушению в первую очередь высшей нервной деятельности.

Гиперинсулинизм может быть абсолютным, т. е. связанным с какой-либо патологией инсулярного аппарата (первичный органический гиперинсулинизм; у детей при врожденной непереносимости аминокислоты лейцина, стимулирующей секрецию инсулина, и т. д.), и относительным, не связанным с патологией инсулярного аппарата поджелудочной железы (вторичный, функциональный, симптоматический гиперинсулинизм). Относительный гиперинсулинизм обусловлен повышением чувствительности организма к нормально выделяемому р-клетками панкреатических островков инсулину.

К относительному избытку инсулина может привести недостаточное содержание сахара в крови (неврогенная анорексия, стеноз привратника, ренальная глюкозурия, большая физическая нагрузка и т. д.) или нарушение компенсаторных механизмов, участвующих в регуляции углеводного обмена и в инактивации инсулина (выраженная гипофункция передней доли гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы, функциональная недостаточность печени, цирроз печени, поражение ЦНС).

Гиперинсулинизм (органический или функциональный) приводит к повышению фиксации гликогена в печени и мышцах. Вследствие этого в кровь поступает недостаточное количество глюкозы. Недостаточное снабжение головного мозга углеводами (в норме на функции мозга расходуется примерно 20% всей глюкозы) уменьшает переход в него кислорода и приводит к функциональному нарушению в первую очередь высшей нервной деятельности, а затем и других функций головного мозга вплоть до развития в его клетках, прежде всего в наиболее дифференцированных элементах коры, необратимых изменений. Дефицит глюкозы в организме приводит к гибели нервных клеток уже через несколько часов.

Недостаточное снабжение мозга глюкозой и кислородом приводит к возбуждению симпатического отдела вегетативной нервной системы с последующим увеличением в крови содержания катехоламинов (слабость, потливость, тахикардия, чувство тревоги, возбудимость, тремор и т. д.). Замедление окислительных процессов и нарушение в результате гипогликемии всех видов обмена веществ в головном мозге приводят к потере нормального тонуса стенками сосудов мозга. Последнее обстоятельство является причиной их расширения и повышения проницаемости не только под влиянием действия катехоламинов, но и вследствие увеличенного притока к мозгу крови из-за сужения периферических сосудов. Расширение сосудов и повышение их проницаемости ведут к развитию отека мозга, замедлению скорости тока крови, формированию тромбов с последующим развитием атрофических и дегенеративных изменений в различных участках головного мозга.

Клиническая картина зависит от причины гиперинсулинизма. Первичный органический гиперинсулинизм (гипогликемическая болезнь, по О. В. Николаеву и Э. Г. Вейнбергу) развивается обычно в возрасте 26—55 лет. Частота заболевания у мужчин и женщин примерно одинаковая. У детей первичный органический гиперинсулинизм возникает чрезвычайно редко. Нередко аденомы Р-клеток панкреатических островков с явными гистологическими признаками злокачественности клинически вполне доброкачественны и не дают метастазов. Выделяют три основных варианта клинического течения гипогликемической болезни (О. В. Николаев, Э. Г. Вейнберг). Первый вариант характеризуется острым началом с последующими частыми и тяжелыми приступами гипогликемии, одновременно поражаются нервная система и психика. Через 6—12 мес. эти изменения могут стать необратимыми. При втором варианте после первого выраженного приступа наступает длительный (6—12 мес.) межприступный период, в течение которого человек чувствует себя практически здоровым, а затем возникают частые приступы гипогликемических состояний. При третьем варианте приступы гипогликемических состояний начинаются после длительного (до 1 года) периода предвестников в виде легкой утомляемости, головокружения, головных болей и т. д.

Гипоинсулинизм — синдром, обусловленный уменьшением секреции инсулина и проявляющийся гипергликемией, глюкозурией, полидипсией и полиурией; основной синдром сахарного диабета.

Основными признаками гипоинсулинизма являются частое мочеиспускание и чувство неутолимой жажды; быстрая потеря веса, часто при хорошем аппетите; ощущение слабости или усталости; быстрая утомляемость; неясность зрения ("белая пелена" перед глазами); снижение половой активности, потенции; онемение и покалывание в конечностях; ощущение тяжести в ногах; головокружения; затяжное течение инфекционных заболеваний; медленное заживление ран; падение температуры тела ниже средней отметки; судороги икроножных мышц.

Бывают случаи, когда хроническое повышение сахара в крови некоторое время может не иметь таких типичных для диабета проявлений, как жажда или значительное увеличение суточного количества мочи. И только с течением времени пациенты обращают внимание на общую слабость, постоянно плохое настроение, зуд, участившиеся гнойничковые поражения кожи, прогрессирующую потерю в весе.

Для начала сахарного диабета 1 типа характерно быстрое ухудшение самочувствия и более выраженные симптомы обезвоживания организма. Такие больные нуждаются в срочном назначении препаратов инсулина. Без соответственного лечения может возникнуть угрожающее жизни состояние   диабетическая кома. Что касается диабета 2 типа, то почти во всех случаях потеря веса и значительная физическая нагрузка позволяют предотвратить прогрессирование диабета и нормализовать уровень сахара в крови.

С П И С О К Л И Т Е Р А Т У Р Ы:

  1. Основы биохимии./А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман. В 3-х томах. Т. 3. — М.: — Мир, 1981.— 726с.



  1. В. Б. Розен. Основы эндокринологии. — М.: Изд-во МГУ, 1994. — 384с.



  1. Д. Мецлер. Биохимия. В 2–х томах. Т. 2. — М.: — Мир, 1980. — 608с.



  1. Биохимия человека. / Марри Р., Гренер Д., Мейес П., Родуэлл В., В 2-х томах. Т. 2. — М.: Мир, 1993. — 415с.





Учебный материал
© bib.convdocs.org
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации